Альдольная конденсация — определение, реакция и применение

В органическом синтезе альдольная конденсация — очень важный класс реакций. Чарльз — Адольф Вюрц и Александр Порфыревич Бородин независимо друг от друга открыли эту реакцию в 1872 году. Название альдол было выбрано потому, что в продукте альдольной конденсации часто присутствует альдегидная и спиртовая группа.

Вообще говоря, альдольная конденсация — это нуклеофильная атака карбонила с образованием кетона или альдегида из β-гидрокси. Нуклеофил обычно представляет собой енолят альдегида или кетона, атакующий другую молекулу альдегида или кетона. Кислый или щелочной раствор может катализировать конденсацию альдола.

Под действием оснований, таких как ионы гидроксида и ионы алкоголя, альдегид частично превращается в его енолят-анион.

RCH₂CHO + HO- RCH = CHO- + H₂O

Альдегидная вода

Енолят подвергают нуклеофильному присоединению к карбонильной группе в растворе, который содержит как альдегид, так и его енолят-ион. Это добавление аналогично добавлению в реакциях альдегидов и кетонов с другими нуклеофильными реагентами.

Продукт добавления альдола

Алкоксид, образованный на стадии нуклеофильного присоединения, затем отрывает протон от растворителя (обычно воды или этанола) с получением продукта присоединения альдола. Этот продукт известен как альдол, потому что он содержит функцию альдегида и группу гидроксила (альд + ол = альдол).

Важной особенностью альдольного присоединения является то, что образование углерод-углеродной связи происходит между α-углеродным атомом одного альдегида и карбонильной группой другого. Это произошло потому, что образование карбаниона (енолята) может включать только отрыв протона от α-атома углерода.

Один из этих протонов удаляется основанием с образованием енолята.

Карбонильная группа, к которой относится углерод-углерод, образующийся в реакции

Комбинация вновь образованной двойной связи с карбонильной группой стабилизирует α, β — ненасыщенный альдегид, обеспечивает движущую силу для дегидратации и контролирует селективность его области. Обезвоживание можно проводить путем нагревания альдола кислотой или основанием. Обычно, если желаемым продуктом является α, β-ненасыщенный альдегид, все, что делают, это проводят реакцию присоединения альдола, катализируемую основанием, при повышенной температуре. В этих условиях, как только образуется продукт присоединения альдола, он быстро теряет воду с образованием α, β-ненасыщенного альдегида.

Реакции, в которых две молекулы альдегида объединяются с образованием α, β– ненасыщенного альдегида и молекулы воды, называются альдольной конденсацией.

Для дегидратации до алкенов спирты требуют кислотного катализа. Поэтому может показаться странным, что продукты с добавлением альдола могут быть обезвожены в основе. Это еще один пример того, как повышенная кислотность протонов при α-атоме углерода влияет на реакции карбонильных соединений. Элиминация может происходить согласованным образом E2 или может быть прогрессивной и протекать через енолят-ион.

1. Обезвоживание продуктов альдола

Продукты реакции альдола часто подвергаются последующему удалению воды, состоящей из α-водородной группы и бета-гидроксильной группы. Продуктом этой реакции бета-элиминирования, как показано на следующей диаграмме, является α, β-ненасыщенный альдегид или кетон. Для этого отщепления чаще используются условия, катализируемые кислотой (например, №1, 2 и 5), но также происходит отщепление, катализируемое основанием, особенно при нагревании (например, №3, 4 и 5). Дополнительная стабильность, обеспечиваемая сопряженной карбонильной системой продукта, делает некоторые термодинамически благоприятные реакции кетонового альдола (№ 4 и 5), а смеси стереоизомеров (E и Z) получают из реакции № 4. Реакция № 5 представляет собой интересный пример реакции внутримолекулярного альдола; эти реакции создают новое кольцо. 

Конденсацией называют реакции, в которых большая молекула образуется из более мелких компонентов, при этом удаляется очень маленький побочный продукт, такой как вода. Поэтому следующие примеры правильно называют конденсацией альдолов. В присутствии кислотных и основных катализаторов стадия дегидратации альдольной конденсации также является обратимой. Следовательно, при нагревании с водными растворами сильных кислот или оснований многие α, β-ненасыщенные карбонильные соединения фрагментируются на более мелкие альдегиды или кетоны, процесс, известный как ретроальдегидная реакция.

Кислота 

Катализированное удаление воды не является исключением, поскольку это было отмечено как обычная спиртовая реакция. Тем не менее, установлено, что условия, необходимые для бета-элиминирования, меньше, чем те, которые используются для простых спиртов. Однако самым удивительным аспектом бета-элиминирования является то, что оно может катализироваться основанием. 

Как показывают уравнения, эти исключения могут происходить либо из кето, либо из енольных таутомеров бета-гидроксиальдольного продукта. Хотя кето-таутомерный путь не является необоснованным (помните о повышенной кислотности карбонильных соединений α-атомов водорода), енольный таутомер обеспечивает более благоприятный путь для отщепления бета-кислорода, катализируемого как кислотами, так и основаниями.

2. Конденсация смешанных альдолов.

В качестве как енольного донора, так и электрофильного акцептора в предыдущих примерах альдольных реакций и конденсации использовался общий реагент. В таких случаях продукт всегда представляет собой димер карбонильного реагирующего соединения. Перекрестные или смешанные реакции называются альдольной конденсацией между различными карбонильными реагентами, и при определенных условиях такая перекрестная альдольная конденсация может быть эффективной. Некоторые примеры показаны ниже, и в большинстве случаев в используемых условиях происходит бета-удаление воды. Исключение, реакция № 3, проводится в мягких условиях с избытком реакционноспособного альдегида формальдегида, выступающего в качестве электрофильного акцептора. Первая реакция показывает, что кетоны с двумя наборами α-атомов водорода могут реагировать на обоих участках, если они снабжены достаточным количеством акцепторного сореагента. Интересная разница в региоселективности во второй реакции (реагенты в центральной заштрихованной области) показывает некоторые тонкие различия между реакциями альдола, катализируемого кислотой и основанием. Катализируемая основанием реакция осуществляется донорами енолятных анионов, и кинетически благоприятное удаление протона происходит из менее замещенного α-углерода. Катализированный кислотой альдол проходит через таутомер енола, и более стабильным из двух таутомеров енола является двойная связь с более замещенной. Наконец, в реакции # 4 есть два реакционноспособных α-углерода, и может быть обратимая альдольная реакция в обоих. Только один из двух альдольных продуктов может подвергаться бета-элиминированию водой, поэтому конечный выделенный продукт получается в результате этой последовательности реакции.

Два фактора ответственны за успех этих смешанных альдольных реакций. Во-первых, альдегиды являются более реакционноспособными электрофилами, чем кетоны, и более реактивными, чем другие альдегиды, являются формальдегид. Во-вторых, альдегиды, в которых отсутствуют α-водороды, могут действовать только как акцепторные реагенты, тем самым сокращая вдвое количество возможных продуктов. Смешанные альдолы, в которых оба реагента могут служить донорами и акцепторами, обычно обеспечивают сложные смеси димерных (гомо) альдолов, а также скрещенные альдолы. В таком случае следующие сокращенные формулы иллюстрируют возможные продукты, красные буквы представляют компонент акцептора, а донор — синий. Если все реакции протекают с одинаковой скоростью, одинаковое количество будет получено для четырех продуктов. Разделить и очистить компоненты такой смеси будет сложно.

Применение конденсации альдола

Реакция позволяет образовывать углерод-углеродные связи. Реакция приводит к установлению связи C — C в глюконеогенезе и фотосинтезе. Это считается важной реакцией в биохимии метаболизма, где гликолиз является пятой ступенью. Однако в гликолизе он работает противоположным образом и служит для разрыва углерод-углеродной связи. Реакция обычно используется для получения растворителей, таких как изофорон спирта и диацетон. Он работает как промежуточное звено при производстве парфюмерии. Он также используется в фармацевтическом производстве, ненасыщенные кетоны и халконы, известные как ароматические кетоны. Обычно его также используют для создания пластификаторов.